编者按：对于非小细胞肺癌而言，目前大约有30%的患者尚缺少明确可用药的驱动基因突变。这也影响了非小细胞肺癌患者生存获益。而安罗替尼作为一种新型的抗血管抑制药物能强效抑制与肿瘤血管生成相关的通路、抑制肿瘤细胞增殖和转移同时能够重塑肿瘤微环境，联合增强免疫检查点抑制剂疗效。目前安罗替尼联合派安普利单抗的An+双安组合正越来越多的应用于临床患者中。 本期，我们就给大家分享淮北市人民医院肿瘤内科姜松龄医师带来的一例驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者使用双安组合的病例。 患者，男性，66岁。 现病史：于2018年11月15日，体检时胸部CT示：右上肺胸膜下见一大小约3cm团块状高密度影，考虑右肺癌可能。后于2018年11月22入院行肺穿刺，细胞学、病理结合免疫组化结果明确右肺腺癌诊断。 既往史：否认“肝炎”、“结核”等传染性疾病，既往有高血压、糖尿病史多年，一直口服药物控制。 个人史：否认吸烟饮酒等其他不良嗜好。 家族史：否认家族性遗传性疾病史及肿瘤家族史。 诊断：右肺腺癌IVA期 (cT2N1M1)。 实验室检查：相关驱动基因检测为阴性，完善检查排除化疗禁忌。 一线治疗： 2018年12月3日、12月26日、2019年1月16日、2月6日，行4周期化疗（培美曲塞0.8 d1+顺铂40mg d1-3，21天一周期）。最佳疗效评价：部分缓解（PR）。 2019年3月2日复查CT，疗效评价标准为疾病稳定（SD）。但患者拒绝再次化疗，予肺部病灶行适型放疗。 放疗后予盐酸安罗替尼联合替吉奥60mg bid，共6周期。期间复查CT疗效评价：PR。 后维持口服安罗替尼12mg qd d1-14 q21d抗血管靶向治疗，疗效评价：疾病稳定（SD）。 （CT对比：2020年10月21 vs 2021年8月17日） 期间患者中断随访，直至2021年8月17日复查胸部CT显示： 1. 右上肺癌治疗后复查，与2020-10-21老片相比，右肺上叶尖段外侧胸膜下病灶有所增大。 2. 右肺下叶背段，左肺上叶舌段，及左肺下叶后基底段小结节，与2020-10-21相比部分结节增大。 3. 纵膈淋巴结多发转移。 4. 双侧冠状动脉多发钙化灶。 疗效评价：疾病进展（PD）。 （2021年8月17日 胸腹部CT） 医者说 此时患者历经4次培美曲塞联合铂类方案化疗以及口服安罗替尼联合替吉奥方案后仍进展，考虑到患者身体情况较差，但在服用安罗替尼时耐受性较好，安罗替尼能有效减轻免疫抑制状态，使肿瘤血管正常化及重塑，促进激活的T细胞浸润到肿瘤，协同增效派安普利单抗，而派安普利单抗作为新型的IgG1亚型PD-1单抗，发热、输液相关不良反应发生率更低。且在AK105-301研究中派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗非鳞NSCLC的研究中，其疾病控制率达到90.5%，疾病缓解率达到57.1%。因此考虑在二线治疗中给予派安普利单抗联合安罗替尼的治疗方案。 二线治疗： 继续口服盐酸安罗替尼12mg每日一次 d1-14（q21天）。2021年8月18日予派安普利单抗200mg免疫治疗，2周期后，于2021年10月26日复查CT检查评估疗效评价：部分缓解（PR）。患者无明显不良反应。 后于2022年1月、2月以及4月分别给予派安普利单抗联合安罗替尼治疗，疗效评价为：SD（疾病稳定） 1月3日CT显示与2021年10月26日老片比较，肺内诸病灶及纵隔增大淋巴结大致相仿。 2022年2月26日CT显示与2022-1-3老片比较，肺内诸病灶及纵隔增大淋巴结大致相仿。 2022年4月13日与2022-02-26老片比较，肺内诸病灶及纵隔增大淋巴结大致相仿。 （2021年10月26日 胸部CT） （2022年1月3日 胸部CT） （2022年2月26日 胸部CT） 治疗时间轴： 回顾此例病人，在化疗耐药情况下，二线进行了口服药物治疗尝试，但临床效果不佳。考虑到患者驱动基因阴性且一线治疗时未曾使用过免疫药物，在安罗替尼单药耐受的基础上联合派安普利单抗。 在安罗替尼的基础上增加派安普利单抗，能够减轻免疫抑制状态，促进T细胞活化，具有协同叠加效应，且这两个药物的高安全性高，在整个使用期间未出现毒副作用。在两个治疗周期结束后症状改善明显，因此对于这类多线耐药且体力不佳的患者，双安组合不失为一个具有潜力的治疗方案。 既往，在临床实践过程中，我们会比较担心免疫检查点抑制剂出现的相关不良反应，包括免疫性肺炎、肠炎等，以及抗血管生成药物的常见不良反应——手足综合征，但在此次案例中均没有发生，更重要的是患者自身感受较好，生活质量有所改善，这也是患者能够坚持下去获得明显缩瘤的重要原因。 在未来，针对这类驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，我们还会积极尝试在前线使用双安组合，帮助更多患者获益。 姜主任提供的这份病例是一位老年男性肺腺癌患者。初诊时为IVA期，一线治疗于2018年12月3日始采用指南推荐的AP方案4周期，病灶评价为SD，后行放疗，后用安罗替尼联合替吉奥维持治疗6周期后，继续口服安罗替尼，于2021年8月17日复查出现进展，一线治疗PFS近32个月。2021年8月18日开始二线治疗，在原有安罗替尼基础上联合派安普利，目前持续PR中，PFS尚未达终点，对于一个无驱动基因的NSCLC后线治疗也是非常成功的病例，下一步继续维持双安治疗，估计还会有较长的PFS。 姜主任也提到2个问题： 1、下一步进展治疗如何选择？ 我认为，根据患者的体质状况以及免疫治疗的不良反应如何，可以选择化疗或者双免治疗以及联合治疗、临床试验等。 2、能否一线即应用双安治疗？ 我认为，基于较多的大型循证医学依据对于无驱动基因PD-L1高表达可以单药免疫治疗如低表达联合用药是很好的选择，这也是2021、2022年CSCO IV期无驱动基因非鳞非小细胞肺癌的治疗I级推荐。 总之，这份病例是一份治疗规范而成功的病例，值得借鉴。 专家介绍 姜松龄 教授 淮北市人民医院 肿瘤一科 副主任医师 安徽省淮北市人民医院肿瘤内科一病区副主任 副主任医师，淮北市肿瘤学会常务委员 淮北市抗癌协会常务委员 淮北市放疗协会委员 安徽省全科医学会肿瘤内科学会青年委员 安徽抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会皖北分中心委员 安徽省全科医学会肿瘤内科分会委员 安徽省全科医师协会皖北肿瘤治疗联盟第一届理事会理事 擅长各种实体恶性肿瘤的诊断与治疗。 专家介绍 李心忠 教授 淮北市人民医院 肿瘤一科主任 主任医师 安徽省抗癌协会常务理事。 安徽省肿瘤学会皖北肿瘤协作委员会副主任委员。 安徽省临床肿瘤学会肺癌专委会常务委员。 安徽省医师协会肿瘤学会委员及精准医学委员会常务委员。 安徽省全科医学会肿瘤内科学会常务委员及抗肿瘤药物临床试验委员会常务委员。 安徽省医学会肿瘤内科学会委员。 皖北妇科肿瘤联盟副理事长。 长三角肿瘤联盟专科理事。 淮海经济区肿瘤专科联盟常务理事。 淮北市抗癌协会副理事长，淮北市肿瘤学会副主任委员，淮北市肿瘤放疗学会常务委员 擅长恶性肿瘤的诊断及治疗案例详解
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